¿Extrapolación en la evaluación económica? ¡Please, please, help me!

Una evaluación económica, como el análisis de coste-efectividad, tiene como objetivo estimar el efecto de una intervención a lo largo de la vida de una cohorte de pacientes, en términos de calidad de vida, años de vida y costes. Los ensayos clínicos aleatorios, por su parte, son una importante fuente de datos, pero, en algunas ocasiones, son insuficientes, por ejemplo, porque tiene un seguimiento limitado, o porque la variable primaria es una variable subrogada.

Para ayudar a la toma de decisiones en Sanidad, los economistas de la salud suelen recurrir a la construcción de modelos analíticos, ya que permiten, por ejemplo, extrapolar los resultados de un ensayo clínico a un horizonte temporal más largo, o estimar los años de vida ganados, o para realizar análisis de incertidumbre. Modelos analíticos populares en evaluación económica son los modelos Markov, de supervivencia partida, y de simulación individual. Estos se alimentan con datos de entrada (inputs) de las tasas de eventos (por ejemplo, progresión de la enfermedad, mortalidad, etc.) a lo largo del horizonte temporal del modelo.

Aunque los modelos tienen estas ventajas frente a los ensayos clínicos, la extrapolación a largo plazo presenta unos desafíos. Un método recomendado para realizarla es estimar, con los datos del ensayo clínico, “un modelo paramétrico de supervivencia”, que consiste en estimar a través de una regresión los parámetros de un modelo de tiempo hasta el evento.

No obstante, para ello hay que elegir la mejor fórmula (Weibull, Log-logística, Log-normal, Gamma, etc.) para representar la distribución de los hazards (riesgos de eventos). Se han publicado varias guías al respecto, de las cuales, la del NICE es una muy respetada y, además, didáctica (TSD 14). En ella se recomienda una serie de acciones para guiar y validar la construcción de un modelo de supervivencia, que se basan en las siguientes dos preguntas:

• ¿Cuál es la mejor fórmula para predecir la distribución de los riesgos de eventos en el tiempo, tanto durante el ensayo clínico (la validez interna) como después (la validez externa)?
• ¿La tasa de eventos en el brazo de la intervención es una múltiple constante de la tasa de eventos en el brazo del control (riesgos proporcionales)? ¿O tienen comportamientos diferentes?

Se dice que Niels Bohr, premio Nobel de Física y padre del modelo atómico, dijo: «¡Predecir es muy difícil, sobre todo si se trata del futuro!» (Figura 1). Esta cita sirve como advertencia de la importancia de probar un modelo de predicción fuera de la muestra. A menudo es fácil encontrar un modelo que se ajuste bien a los datos observados, ¡quizás demasiado bien!, pero otra cosa es encontrar un modelo que identifique correctamente aquellas características de los datos pasados que se repetirán en el futuro. Por lo tanto, el analista debe comprobar tanto la validez interna (la bondad de ajuste de la distribución seleccionada con los datos observados) como la validez externa (la plausibilidad de las predicciones a corto plazo y a largo plazo).

Figura 1. Colisión de partículas en el Gran Colisionador de Hadrones

La guía TSD 14 recomienda algunas herramientas estadísticas para evaluar la validez interna, por ejemplo, el criterio de información de Akaike (AIC). Por su parte, para evaluar la validez externa, se recomienda visualizar las predicciones del modelo, frente a los datos observados, y elicitar la opinión de expertos independientes.

No obstante, la construcción de modelos de supervivencia, la visualización de sus resultados gráficamente, y la ejecución de pruebas estadísticas, requiere habilidad con códigos de R, STATA u otro software estadístico. R es un programa potente, pero tiene una curva de aprendizaje inclinada, y se debe actualizar regularmente con las nuevas versiones. Además, en muchas ocasiones, los analistas no disponen de datos individuales, sino de datos secundarios publicados en una revista, y en el formato de una curva de Kaplan-Meier.

Para facilitar el trabajo de análisis de supervivencia, Daniel Pérez Troncoso y yo mismo, ambos miembros del Grupo de Interés EEconAES, hemos desarrollado códigos abiertos y gratuitos. Concretamente, se trata de una aplicación con el nombre de <<FORECAST>> que el usuario puede descargar desde GitHub. Aunque está hecho en R, el usuario no tiene que tener R instalado, y ni siquiera saber cómo usar R.

Una vez instalada y descomprimida la carpeta al disco duro, el usuario pincha en la ficha <<run.bat>> y se abre la app en el navegador a través de una interfaz visual construida en <<Shiny>>. El usuario proporciona los datos de entrada, que son las coordenadas digitalizadas de una curva de Kaplan-Meier (se puede consultar la página web WebPlotDigitalizer para aprender cómo digitalizar una curva) y datos sobre el número de personas en riesgo (normalmente disponibles también en publicaciones clínicas). La carpeta de la descarga de <<FORECAST>> contiene una plantilla de Excel y ejemplos de datos de entrada en el formato digital requerido.

A partir de ahí, <<FORECAST>> puede reconstruir los datos individuales (aplicando el algoritmo de Guyot), modelizar los parámetros y los riesgos asociados con 11 distribuciones alternativas (exponencial, Weibull, Log-Logística, Log-Normal, etc.), representar gráficamente las predicciones de los hazards (Figura 2) y la supervivencia (Figura 3) de cada modelo paramétrico, y ejecutar pruebas estadísticas de la bondad de ajuste (AIC).

Figura 2. Ejemplo de la distribución observada de riesgos (hazards) en un brazo de un ensayo clínico y predicciones de modelos paramétricos alternativos

Figura 3. Ejemplo de la distribución observada de supervivencia (Kaplan- Meier) en un brazo de un ensayo clínico y predicciones de modelos paramétricos alternativos

También, <<FORECAST>> puede mostrar los resultados de una prueba estadística para comprobar si los riesgos en el grupo de intervención son proporcionales a los del control. Si los riesgos son proporcionales, las curvas del logaritmo de los riesgos cumulativos serían paralelas en los dos grupos (Figura 4) (se sugiere consultar la guía del NICE TSD 14 para obtener más detalles al respecto).

Figura 4. Ejemplo de curvas del logaritmo de riesgos cumulativos

La utilidad de <<FORECAST>>

Hay que destacar que la app <<FORECAST>> no pretende seleccionar la mejor función de riesgo para el usuario, sino proporcionarle las herramientas para seleccionarla por sí mismo, según las directrices de la guía TSD 14. Se espera que la app proporcione ayuda a los analistas encargados de realizar modelos de Markov (ejemplo aquí), modelos de supervivencia partida (ejemplo aquí) u otros tipos de evaluación económica.

Nos gustaría tener feedback desde la comunidad de analistas sobre sus experiencias con la aplicación, por lo que les invitamos a comentar esta publicación con sus impresiones, sugerencias y dudas.